Faire la lumière sur le sujet

Imaginez qu'il est tard le soir. Vraiment tard. Vous êtes fatigué, mais vous n'arrivez pas à dormir. En fait, vous n'arrêtez pas de penser au dernier morceau de tarte aux pommes qu'il reste dans le réfrigérateur – et vous l'entendez vous appeler d'une voix irrésistible.

N'y tenant plus, vous vous levez : direction cuisine. Sans y penser, vous allumez la lumière. Et pourquoi y auriez-vous pensé? L'électricité a toujours été là quand vous en avez eu besoin. Vous savez qu'à moins que l'ampoule ne soit grillée, la lumière surgira. De même, quand vous allumez votre cafetière, vous vous attendez à ce que le café se fasse. Quand vous vous installez pour regarder vos émissions de télé préférées, vous savez qu'elles seront présentées.

Alors, quand la cuisine est éclairée et que vos yeux cherchent la récompense, votre unique pensée à ce moment est le délicieux régal à quelques centimètres seulement du bout de vos doigts. Vous êtes loin de penser que ce qui devait fonctionner a fonctionné.

Ainsi, avec l'électricité, il n'y a pas de degré d'efficacité : ça fonctionne ou ça ne fonctionne pas. En fait, vous ne vous souciez pas vraiment de savoir comment ça fonctionne, tant et aussi longtemps que vous obtenez ce que vous voulez.

Mesurer ce que l'on peut voir

Dans le cas des médicaments, ce n'est pas toujours aussi noir ou blanc. Si vous souffrez d'un mal de tête, vous savez probablement quel analgésique vous convient le mieux et pourra atténuer la douleur le plus rapidement. Le fait que le médicament agit signifie qu'il joue son rôle de manière efficace. En médecine, c'est ce que l'on appelle l'«efficacité» d'un médicament.

Pour certains médicaments, il est relativement simple de montrer qu'ils sont efficaces. L'efficacité d'un analgésique, par exemple, est démontrée par la disparition du mal de tête. L'efficacité d'un antiacide est démontrée par le soulagement du trouble gastrique.

Mais qu'en est-il des médicaments utilisés dans le traitement de la sclérose en plaques (SP)? La SP déclenche des événements qui se produisent dans le corps sans qu'on ne le sache jamais et souvent, ce que nous ressentons, ce sont des symptômes qui sont en fait la conséquence d'un événement qui a peut-être déjà eu lieu.

Un des buts du traitement dont nous avons discuté dans le premier chapitre de la deuxième année de l'Université SPMD consistait certainement à prendre en charge ces symptômes afin de contribuer à améliorer le mode de vie d'une personne, et de nombreux médicaments y parviennent efficacement.

Mais comment pouvez-vous juger de l'efficacité d'un médicament destiné à réguler le processus d'une maladie ou à modifier son évolution? Comment pouvez-vous savoir que le médicament fait son travail quand vous ne pouvez pas toujours constater ou sentir qu'il agit? Pour la même raison, comment pouvez-vous savoir s'il n'agit pas ou s'il perd de son efficacité?

Dans ce chapitre, vous apprendrez quelques-unes des différentes façons de mesurer l'efficacité des médicaments utilisés dans le traitement de la SP. Nous verrons ce qu'est un essai clinique, qui permet de démontrer l'efficacité en milieu contrôlé.

Nous étudierons ce que l'on sait de la manière dont différents médicaments agissent et nous verrons quel rôle ou degré d'importance joue cette connaissance dans la démonstration de l'efficacité d'un médicament.

Enfin, nous examinerons l'efficacité dans le contexte de la maladie.

Commençons par définir l'un des éléments les plus importants de tout essai clinique : la preuve.

Qu'est-ce qu'une preuve?

Si vous avez reçu un diagnostic de SP, il est fort probable que vous ayez pris le temps de parler avec d'autres personnes atteintes de SP de leurs expériences avec les différents médicaments. En fait, c'est une façon tout à fait logique de commencer. Vous accordez probablement de la valeur à leurs opinions sur l'action des différents médicaments qu'elles ont pris et le type d'effets secondaires qu'elles ont subis. Après tout, qui pourrait mieux le savoir que les personnes qui les ont directement expérimentés?

Dresser une liste des notes prises par les personnes qui ont fait l'expérience des différents médicaments peut paraître suffisant pour vous aider à en apprendre davantage sur les options thérapeutiques – dont vous voudrez peut-être discuter avec votre médecin.

Pourquoi les chercheurs se donnent-ils donc la peine de mettre en œuvre des essais qui durent des années et d'attendre d'en connaître les résultats avant de remplir une présentation de drogue nouvelle en vue d'obtenir l'approbation de Santé Canada?

Bien que l'expérience personnelle acquise avec un médicament soit certainement pertinente, la médecine a appris sa leçon à la dure au début des années 1900, quand les thérapies miracles et les traitements radicaux de la SP ont suscité davantage d'enthousiasme par leur «nouveauté» qu'en raison de véritables preuves de leur efficacité.

Afin d'interpréter ce que l'on peut scientifiquement considérer comme une «preuve», les chercheurs ont reconnu la nécessité de déterminer d'abord quels critères d'évaluation visés devaient faire l'objet d'une étude.

C'est un peu comme quand on joue au billard et que l'on annonce à l'avance la boule à empocher. Si vous annoncez la boule 4 et que vous rentrez aussi la 2 et la 7 du même coup, comment vos amis sauront-ils si vous êtes le requin que vous affirmez être ou s'il s'agit tout simplement d'un coup de chance? Était-ce la chance ou votre habileté qui vous a permis de réaliser le coup que vous vouliez – en plus d'empocher deux boules en prime dans le processus? Pourriez-vous le refaire?

En «annonçant le résultat visé», c'est-à-dire en définissant les critères d'évaluation avant le début d'un essai clinique, les chercheurs se donnent le moyen de déterminer si l'essai clinique répond à ses objectifs. Nous utiliserons de nouveau cette analogie plus tard quand nous parlerons des critères d'évaluation.

Dans le cadre de la troisième année, nous parlerons davantage de la façon dont les essais cliniques sont mis en œuvre dans le cas de la SP et de tous les facteurs qui entrent en jeu. Mais tout d'abord, voyons quel est le but principal des essais cliniques : les critères d'évaluation.

Essais cliniques

Critères d'évaluation mesurables

Les essais cliniques ont pour objectif principal d'établir ce que l'on appelle un «critère d'évaluation mesurable». Les critères d'évaluation sont simplement le résultat d'un processus ou d'une action. En mesurant les critères d'évaluation dans le cadre d'essais cliniques, nous pouvons savoir si un médicament agit ou non tel que projeté.

Les critères d'évaluation sont simplement ce qu'ils paraissent : des résultats. En fait, nous jugeons des critères d'évaluation tous les jours. Prenons l'exemple d'un match de football canadien : un des critères d'évaluation se résume à la victoire d'une équipe et à la défaite de l'autre. Si gagner constituait le «critère d'évaluation principal», il est facile de le mesurer par le score final.

Par contre, il existe aussi des «critères d'évaluation secondaires» qui sont mesurés durant la partie avec l'accord des équipes. Ainsi, le nombre de verges par les jeux aériens est un critère mesuré par le nombre cumulatif de verges obtenues par les passes complétées par le quart arrière. Le temps de possession du ballon est aussi un critère secondaire mesuré par le nombre de minutes du total de 60 minutes de jeu qui a été dominé par l'une et l'autre des équipes. Le nombre de verges par les jeux au sol est un autre critère reconnu à la fin de la saison, même si le gagnant ne s'est jamais rendu jusqu'à la Coupe Grey de toute sa carrière.

Tous ces critères d'évaluation sont notés durant une partie. Qu'ils aient ou non un effet sur le critère d'évaluation principal, les critères d'évaluation secondaires ont quand même de l'importance.

Les essais cliniques comportent habituellement des critères d'évaluation principaux et secondaires fixés comme objectifs avant même le début de l'étude. Les chercheurs peuvent ainsi connaître deux éléments d'information importants : est-ce qu'un médicament agit et quel effet produit-il? En médecine, c'est cette «preuve clinique» qui permet de déterminer si Santé Canada approuve l'utilisation d'un médicament et quelles sont ses allégations (données d'efficacité).

Signification statistique

Dans les essais cliniques, on considère que les critères d'évaluation sont significatifs quand la «probabilité» que ces mêmes résultats se répètent est élevée. On calcule cette probabilité à l'aide d'une formule statistique, puis on lui assigne une valeur (représentée par p = xx,xx) qui indique aux autres professionnels de la santé et aux chercheurs dans quelle mesure les données étayent l'allégation. C'est ce qu'on appelle la valeur prédictive ou coefficient de prévision.

À ce moment, vous redoutez peut-être d'avoir une leçon de mathématique. Ne vous inquiétez pas, ce n'est pas la formule utilisée pour déterminer un coefficient de prévision qui est importante. En fait, si vous demandez à vos médecins, il est possible que la plupart d'entre eux ne se souviennent pas de la formule.

Par contre, ce qu'ils savent – et c'est vraiment tout ce que vous avez besoin de connaître – se résume à un seul chiffre. Pour que le coefficient de prédiction soit considéré «statistiquement significatif» sur le plan clinique, il ne doit pas être supérieur à p = 0,05. Toute valeur inférieure à celle-ci est considérée «significative», ce qui signifie pour vos médecins qu'il y a de fortes chances que ces résultats se répètent. Toute valeur supérieure signifie qu'il y a moins de chances que l'on observe de nouveau les mêmes résultats.

Par exemple, p = 0,38 ne serait pas considéré comme une différence statistiquement significative pour un critère d'évaluation. Par contre, un résultat avec un coefficient de prédiction égal à p = 0,001 serait considéré fortement significatif. Cela ne signifie aucunement que les médicaments ayant des valeurs supérieures n'agissent pas. Ce n'est qu'une façon de mesurer le degré d'efficacité observé au cours d'un essai particulier.

Vous saisissez? Voici quelque chose que vous pourrez expliquer au cours de votre prochaine réunion avec vos amis ou votre famille en vous laissant l'impression d'être un génie. Il n'y a que vous qui avez besoin de savoir qu'en fait, c'est plutôt simple une fois que l'on connaît quels chiffres sont forts et lesquels ne le sont pas. Et ne vous inquiétez pas, nous ne verrons pas non plus comment on calcule ces chiffres au cours de la troisième année.

Nous verrons plus en détail comment les essais cliniques sont conçus, comment les critères d'évaluation sont choisis et comment ils sont mesurés au cours de la troisième année de l'Université SPMD. Tout d'abord, voyons quelques-uns des critères d'évaluation qui sont utilisés pour déterminer l'efficacité des différents médicaments et comment ils aident à mesurer les progrès réalisés vers l'atteinte des objectifs majeurs des médicaments utilisés dans le traitement de la SP.

Comment mesure-t-on l'efficacité

Prenons quelques minutes pour examiner les principaux objectifs des médicaments et quelques-uns des critères d'évaluation fréquemment mesurés pour déterminer leur efficacité.

Maîtriser les poussées

Par leur nature, les poussées peuvent poser des problèmes quand vient le temps de mesurer l'efficacité et les critères d'évaluation connexes, simplement parce qu'elles cessent souvent d'elles-mêmes. On a néanmoins prouvé au moyen d'essais cliniques que de nombreux médicaments produisent un effet positif sur la fréquence des poussées.

Voici les mesures des critères d'évaluation utilisés pour aider à démontrer l'efficacité des médicaments destinés à modifier les poussées :

• Réduction de la fréquence : Dans ce cas, l'essai vise notamment à étudier la capacité d'un médicament à réduire le nombre de poussées sur une période donnée, habituellement un an. C'est ce qu'on appelle la «fréquence des poussées».

Bien que l'évolution naturelle de la SP révèle une diminution de la fréquence des poussées avec le temps, on a démontré que de nombreux médicaments réduisent la fréquence des poussées même au-delà de l'évolution naturelle de la maladie.

• Réduction de la durée : La satisfaction de ce critère d'évaluation prouverait qu'un traitement diminue le nombre de jours qu'une exacerbation (poussée) particulière aurait duré autrement.
• Réduction de la gravité : Atténuer l'intensité d'une exacerbation est un des buts des traitements et un critère d'évaluation que l'on peut mesurer dans les essais cliniques.

Modifier l'évolution de la maladie

Bien que l'on ait proposé plus d'une demi-douzaine d'échelles différentes pour mesurer la progression de la maladie au cours des 50 dernières années, l'exemple idéal – malgré ses limites – reste l'échelle EDSS de Kurtzke (1983). Vous vous souviendrez de nos études précédentes qu'EDSS signifie Expanded Disability Status Scale (échelle étendue d'incapacité).

Étant donné que l'échelle EDSS est fortement biaisée à l'égard de la mobilité, elle ne permet pas de bien prendre en considération d'autres formes importantes de déficience, comme la perte de la vision ou la perte de la fonction cognitive1. Malheureusement, cela signifie qu'à l'exclusion de la mobilité, il peut être difficile de déterminer et de suivre scientifiquement le véritable état global d'incapacité et de déficience d'une personne.

Voici les mesures de critères d'évaluation liés à la cote EDSS utilisés pour montrer que les médicaments ont un effet positif sur l'incapacité :

• Retarder l'augmentation de la cote EDSS : Un but important du traitement consiste à ralentir la progression de la maladie, retardant ainsi le plus longtemps possible l'apparition éventuelle d'une phase progressive.

Dans le cadre des essais cliniques, on peut montrer l'efficacité d'un médicament en mesurant le délai moyen avant qu'un groupe de personnes recevant le médicament actif (groupe de traitement) voit sa cote grimper dans l'échelle EDSS comparativement à un groupe recevant un placebo (groupe témoin). Le médicament a démontré son efficacité à ralentir la progression de la maladie quand la cote EDSS moyenne dans le groupe de traitement est significativement moins élevée que celle dans le groupe témoin.

• Inverser la cote EDSS : Certains facteurs dans la SP qui ne sont pas complètement élucidés peuvent rendre impossible la régression de la déficience dans certains cas. On a toutefois montré que la régression de la cote EDSS est un critère d'évaluation réaliste que l'on peut démontrer dans le cadre des essais cliniques.

Voici d'autres façons de surveiller les changements des capacités qui sont associés à la SP :

• Examen neurologique standard : Cet examen, réalisé au cours d'une visite au cabinet de votre médecin, tient compte des symptômes décrits par les patients, ainsi que des observations et d'une analyse. Il est important d'effectuer cet examen juste avant le début d'un traitement, car il donne un aperçu de la situation «avant» et permet donc de mesurer par comparaison l'efficacité de tout traitement subséquent. C'est ce que l'on appelle les données de départ, qui ne sont rien d'autres que des mesures de base.

Disons par exemple que vous voulez perdre du poids. Votre poids de «départ» serait la première mesure prise avant d'entreprendre le programme d'amaigrissement. Cette mesure vous donne simplement un point de départ qui vous permettra de suivre vos progrès et de savoir dans quelle mesure vous parvenez à atteindre votre objectif en cours de route.

• IRM : Au cours de la première année, nous avons étudié l'imagerie par résonance magnétique, ou IRM, et le rôle des clichés en pondération T1 et T2. Bien que l'IRM serve principalement à confirmer un diagnostic, on l'utilise de plus en plus fréquemment pour mesurer l'efficacité des différents traitements.

L'IRM permet d'évaluer le nombre et le volume des nouvelles lésions et le nombre total de lésions, ainsi que d'autres mesures comme les trous noirs et les changements de volume du cerveau.

Rappel sur l'IRM

Vous rappelez-vous ces notions que nous avons vues lors du dernier cours?

• Les clichés en T1 aident à détecter les nouvelles lésions.
• Les clichés en T2 révèlent le nombre total de lésions visibles.

Prise en charge des symptômes

De nos jours, différents traitements nous permettent de prendre en charge très efficacement de nombreux symptômes associés à la SP. Des analgésiques de base pour soulager les maux et les douleurs aux antidépresseurs pour les personnes sérieusement ébranlées émotionnellement par la maladie : tous ces médicaments sont à notre disposition pour faciliter la vie des personnes atteintes de SP.

Pour la plupart des symptômes, il est assez facile de savoir si un traitement agit ou non. Ainsi, si le traitement est efficace, vous vous sentez mieux et s'il ne l'est pas, vous ne ressentez aucun changement ou vous vous sentez moins bien. Vous n'avez pas besoin de la science pour vous le dire. Par contre, ces produits ne seraient pas sur le marché s'ils n'avaient pas été éprouvés et si l'on n'avait pas établi certains paramètres d'efficacité pour les évaluer.

Étant donné que l'on peut traiter avec succès de si nombreux symptômes et compte tenu du large éventail de ces symptômes, nous consacrerons cette année un chapitre entier à la prise en charge des symptômes et nous verrons alors plus en détail les nombreux traitements offerts.

Importance de l'«efficacité soutenue»

Pour toutes les maladies, le but ultime se résume essentiellement à trouver un remède. Néanmoins, jusqu'à ce que l'on y parvienne, la deuxième priorité la plus importante consiste à trouver des traitements qui continueront à agir année après année sans perdre de leur efficacité. Sur le plan médical, on appelle «efficacité soutenue» la capacité d'un traitement à continuer à agir sur une longue période.

Dans le cas des traitements – particulièrement ceux destinés à modifier l'évolution de la maladie et à garder la maîtrise des poussées – l'efficacité soutenue est l'une des plus importantes mesures de succès en soi. Après tout, un traitement qui agit pendant un certain temps avant de commencer à perdre de son efficacité cessera éventuellement de faire son travail avec le temps.

Il y a des personnes qui ont participé à des essais cliniques 20 ans plus tôt qui prennent peut-être encore un certain médicament et constatent qu'il agit toujours. Cependant, une fois qu'elles ont cessé de participer à l'essai, comment peut-on savoir si c'est le médicament seul qui agit ou si c'est une association de traitements et de pratiques qui permettent conjointement de maîtriser la maladie? Nous ne le pouvons pas, sauf si l'on continue de surveiller leurs résultats – et c'est exactement ce que font certains chercheurs.

Les essais cliniques comportent habituellement deux phases : une phase à l'insu et une phase ouverte. Si un essai clinique est mené «à l'insu», cela signifie que ni les investigateurs ni les médecins ni les patients participants savent qui prend le médicament actif ou le placebo. Il est parfois difficile de prouver l'efficacité soutenue d'un médicament dans les limites des dates de début et de fin d'un essai clinique. La plupart du temps, on fixe la durée de la phase «à l'insu» des essais cliniques entre quelques mois et quelques années, de sorte qu'une fois qu'un médicament a passé les épreuves nécessaires, on peut le mettre à la disposition des personnes qui en ont besoin.

Il arrive parfois qu'un groupe de personnes participant à l'essai acceptent que l'on continue de surveiller leurs progrès bien après la fin de la partie originale de l'essai. C'est ce qu'on appelle la phase ouverte de l'essai. Cette phase est extrêmement utile, car elle donne aux chercheurs un moyen d'observer combien de temps l'efficacité du médicament se maintiendra – ou, comme le dit la science, combien de temps l'efficacité est soutenue.

Habituellement, seules les personnes qui ont pris le médicament tout au long de l'étude participent à cette période ouverte. Après tout, qui veut rester dans un groupe non traité pendant 10 ou 15 ans en se refusant un traitement pendant tout ce temps? En fait, le fait d'avoir ou non des personnes atteintes de SP qui participent à un essai même de courte durée et de les inclure dans un groupe non traité est une question d'éthique fortement débattue. Après tout, ces personnes ne devraient-elles pas aussi commencer un traitement le plus tôt possible? Nous traiterons de cette préoccupation légitime dans le cadre de la troisième année quand nous étudierons de façon plus détaillée les essais cliniques.

Quand l'efficacité n'est plus au rendez-vous

Un médicament ne peut agir que si les patients le tolèrent. Aucun médicament ne peut agir s'il reste dans le flacon. C'est pourquoi il est difficile de juger de l'efficacité d'un médicament sans d'abord prendre en considération la régularité avec laquelle les patients le prennent.

Même lorsqu'un médicament continue d'être efficace avec le temps, la persistance ou la gravité de certains effets secondaires suffit parfois pour qu'une personne cesse de le prendre. Lorsque cela arrive, l'efficacité du médicament ne signifie plus grand-chose.

Avec certains médicaments, il peut arriver un temps où l'efficacité commence à faiblir. Cette baisse d'efficacité pourrait être due à la façon dont le système immunitaire réagit à certains types de médicament. Pour cette raison, certains traitements sont plus susceptibles que d'autres de subir une baisse d'efficacité.

Sachant cela, il est parfois possible en procédant à quelques changements, comme le mode d'administration du médicament, d'aider à prévenir la perte de son efficacité. Par exemple, en administrant une stéroïdothérapie à fortes doses durant de cours intervalles (ou mode d'administration pulsée) plutôt que de façon régulière sur des années, on peut allonger le délai avant que le corps ne présente une résistance à leur effet.

Avec d'autres traitements, par contre, la science n'a pas encore déterminé de façon d'empêcher le corps d'altérer leur effet. Dans les études sur l'interféron bêta, par exemple, le bienfait thérapeutique peut décliner avec le temps chez les patients qui présentent des anticorps neutralisants. Les anticorps neutralisants sont des protéines produites par le corps qui réagissent et détruisent l'infection. Il peut se passer des mois ou des années après le début du traitement avant que des anticorps neutralisants apparaissent. Leur apparition risque toutefois de diminuer les bienfaits du traitement continu, jusqu'à un point où cela revient à injecter un placebo inactif.

Heureusement, nous vivons à une époque où nous n'avons plus à faire le genre de compromis que l'on faisait il y a 20 ans. Si un traitement commence à perdre de son efficacité ou si les effets secondaires sont simplement plus importants que ce qu'une personne accepte de subir, il existe aujourd'hui d'autres choix.

Dans les prochains chapitres, nous examinerons quelques-unes des différentes options thérapeutiques et nous verrons de façon plus détaillée les plus populaires d'entre elles.

Mais prenons d'abord quelques minutes pour passer en revue une partie de l'information couverte dans ce chapitre.

Veuillez cliquer sur le bouton «Passer au jeu-questionnaire» ci-dessous pour vérifier vos connaissances.

RÉFÉRENCES :

1. Paty DW, Ebers GC. Multiple Sclerosis. Philadelphia, PA: F.A. Davis Company; 1998.
2. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology. 1995;45:1277 - 1285.