Inflammation et neurodégénérescence

Dégénérescence nerveuse ^1-3

Les lésions inflammatoires du SNC peuvent causer une atteinte importante à la gaine de myéline (appelée démyélinisation), qui protège les fibres nerveuses (axones), ainsi que les nerfs eux-mêmes. La détérioration de la myéline peut être réparée, bien que ce mécanisme de réparation intégré semble perdre de son efficacité après des poussées inflammatoires répétées.

Plus grave, cependant, est l’atteinte causée aux fibres nerveuses sous-jacentes. On croit que ces lésions nerveuses sont la cause des déficits neurologiques permanents et de l’incapacité. De nombreuses études ont démontré l’apparition d’une atteinte nerveuse importante au sein des lésions actives de SP dans le SNC en conséquence des effets de l’inflammation. Pendant une poussée active inflammatoire, de nombreuses substances chimiques (p. ex., les cytokines et les enzymes dégradant les protéines) sont libérées qui sont toxiques pour les nerfs. On croit que ce phénomène peut entraîner en dernier ressort la section axonale, c.-à-d. la section de la fibre nerveuse. L’atteinte et la section axonales peuvent se manifester même chez les personnes qui ont la SP depuis peu de temps seulement.

Compte tenu de l’attaque subie par la myéline isolante, on pourrait présumer qu’il y aurait une perte correspondante du «câblage» nerveux. On n’a toutefois pas encore exploité complètement le lien précis entre la perte de myéline et la perte d’axones. En général, la perte axonale est liée au degré d’activité inflammatoire au sein des lésions de SP, mais l’atteinte peut aussi se produire dans les lésions inactives plus anciennes ainsi que dans les anciennes lésions soumises à une remyélinisation.

Ces observations suggèrent que la neurodégénérescence est un processus continu plutôt indépendant de l’inflammation. En réalité, les recherches menées récemment portent à croire que la neurodégénérescence débute dans les premiers stades de la SP – avant même que l’inflammation ne soit apparente – et se poursuit par la suite. Si vous imaginez que la SP est un feu de forêt, l’inflammation est l’allumette qui causera les poussées actives les plus visibles. Mais avant que l’allumette ne soit allumée, le feu peut déjà couver dans le sous-bois. La neurodégénérescence est cette combustion lente, qui continuera à couver longtemps après la suppression du feu de forêt qu’est l’inflammation. Ce phénomène expliquerait pourquoi les médicaments strictement anti-inflammatoires, comme les stéroïdes, ne modifient pas le processus à plus long terme de la dégénérescence nerveuse : la poussée active inflammatoire est éteinte, mais la combustion lente de la neurodégénérescence continue. Dans le même ordre d'idées, dans les formes progressives de détérioration, le processus neurodégénératif est rapide et grave même s’il y a peu ou pas d’inflammation importante. Aucune allumette n’est allumée, mais la forêt brûle toujours.

D’un point de vue idéal, un traitement devrait prévenir ce processus d’atteinte axonale. Mais pourquoi les axones sont-ils si importants? De nombreux chercheurs croient que la perte axonale est le principal déterminant de l’incapacité. Par exemple, une étude avec autopsie de petite envergure menée auprès de cinq personnes atteintes de SP gravement invalidante a révélé qu’environ les deux tiers des axones avaient été perdus au sein des lésions cérébrales chroniques de ces patients, comparativement aux personnes n’ayant pas la SP. Les incapacités de ces personnes semblaient en grande partie causées par cette perte importante de cellules nerveuses dans leur cerveau.

Comment mesure-t-on la neurodégénérescence?

Les chercheurs utilisent de nombreux outils pour tenter d’évaluer l’ampleur de la neurodégénérescence attribuable à la SP. Le moyen le plus direct consiste à examiner les lésions de SP à l’autopsie, après le décès d’une personne. De nouvelles techniques de recherche, comme la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), représentent une démarche moins invasive (et elle peuvent être réalisées du vivant d’une personne). La SRM fait appel à l’imagerie du cerveau et de la moelle épinière pour détecter la présence de certaines substances chimiques qui indiquent une atteinte nerveuse. Une substance appelée N-acétylaspartate (NAA), acide aminé relativement spécifique aux neurones et aux axones, est particulièrement intéressante; on la trouve rarement à l’extérieur des nerfs. On a montré que la concentration de NAA est plus faible au sein des lésions de SP, particulièrement dans les lésions chroniques en T1 (appelées «trous noirs chroniques»). Cette faible concentration indique une diminution de la densité des cellules nerveuses, probablement en raison de la neurodégénérescence. Les lésions de SP plus anciennes affichent aussi une perte marquée d’axones, tel qu’évalué par la concentration de NAA. De plus, les études avec SRM ont révélé l’existence d’une atteinte axonale diffuse dans les premiers stades de la SP – avant même l’apparition des signes d’incapacité.

Une mesure plus globale de la variation tissulaire est l’atrophie cérébrale, ou diminution du volume cérébral. L’IRM peut fournir une bonne estimation de la quantité totale de tissu dans le cerveau. Des études ont révélé que la quantité de tissu dans le cerveau diminue avec l’âge chez tout le monde. Cependant, cette atrophie cérébrale progresse plus rapidement chez les personnes atteintes de SP par rapport à celles n’ayant pas la SP. Comparativement à d’autres paramètres IRM, l’ampleur de l’atrophie cérébrale est bien corrélée à l’incapacité clinique. Il existe plusieurs causes possibles de l’atrophie cérébrale associée à la SP, y compris la perte de myéline (démyélinisation) et d’axones. Toutefois, de nombreux facteurs peuvent influer sur les mesures de l’atrophie. Les traitements par stéroïdes, par exemple, diminuent en fait le volume du cerveau parce qu’ils atténuent l’enflure. Dans le même ordre d’idées, la neurodégénérescence peut réduire l’atrophie dans certains cas parce qu’elle peut entraîner une surproduction d’autres cellules.

Progression de la SP

Au cours de l’évolution de la SP, l’inflammation et la neurodégénérescence causent un degré important de perte axonale. Cependant, cette perte d’axones n’entraîne pas nécessairement des incapacités ou des déficits permanents – du moins pas d’emblée. Plusieurs raisons expliquent ce phénomène. Les lésions peuvent apparaître dans ce que nous appelons des zones «silencieuses cliniquement». Autrement dit, les régions du cerveau qui sont touchées ne sont pas directement liées à un type de fonction. En revanche, les lésions causées à certaines parties du système nerveux, comme le nerf optique, sont plus susceptibles de produire d’emblée des symptômes.

Deuxièmement, le cerveau est capable de s’adapter à la perte de tissu en transférant le travail de ces axones perdus à d’autres cellules nerveuses. La responsabilité d’une tâche donnée peut être déplacée à des régions cérébrales voisines ou même à une région du côté opposé du cerveau. Une tâche effectuée par le «cerveau gauche» peut devenir une tâche du «cerveau droit» et inversement. On appelle plasticité cérébrale cette capacité d’adapter la manière dont les fonctions sont effectuées.

Bien que le cerveau puisse compenser un certain degré d’atteinte, il perd une partie de cette capacité avec le temps. La plasticité cérébrale semble décliner avec le temps chez tout le monde, pas seulement chez les personnes atteintes de SP. De plus, à mesure que le cerveau subit des lésions répétées, poussée après poussée, sa capacité de réparer et de s’adapter peut s’épuiser. Autrement dit, la lente accumulation des lésions atteint un «point charnière » : une fois un certain seuil de perte tissulaire atteint, l’effet cumulatif entraîne des déficits neurologiques permanents qui commencent à progresser par la suite. Cet effet s’apparente à une avalanche : la neige s’accumule graduellement jusqu’à ce qu’il y ait un flocon de trop, puis la masse au complet commence à descendre.

C’est peut-être ce qui arrive dans la SP progressive secondaire. Au cours de la phase rémittente de la maladie, les lésions s’accumulent lentement sur de nombreuses années, puis un point critique est atteint et la phase progressive commence. Par la suite, l’incapacité progresse beaucoup plus rapidement que durant la phase rémittente.

Une étude de grande envergure menée auprès d’une population de patients atteints de SP a révélé qu’il y avait une très grande variation du temps qu’il a fallu pour que les personnes présentent une incapacité modérée (cote EDSS de 4,0). Certaines personnes ont atteint ce point moins d’un an après l’établissement du diagnostic, d’autres ne l’ont atteint que 33 ans plus tard. Cependant, une fois ce seuil atteint, la détérioration soutenue de l’incapacité progressive était très similaire chez toutes les personnes.

Facteurs influant sur la neurodégénérescence

La SP est une maladie individuelle étonnante. À la différence d’autres maladies, il est impossible pour les médecins de prédire les symptômes qui surviendront, la gravité de l’évolution de la maladie et si et quand l’incapacité se manifestera. Chaque personne est différente. Comme nous l’avons mentionné ci-dessus, certaines personnes peuvent avoir la SP rémittente pendant trente ans ou plus avant que leur état ne commence à se détériorer alors que d’autres subissent des incapacités dès les premiers stades.

De nombreux facteurs semblent influer sur la manière dont la SP évoluera au cours de la vie d’une personne. Des facteurs spécifiques de la maladie, comme le degré d’activité de la maladie ainsi que la taille et la localisation des lésions dans le SNC, semblent aussi importants pour déterminer les types d’incapacités susceptibles de survenir et la vitesse de progression de la SP.

La sensibilité génétique semble jouer un rôle. Ce n’est pas un gène unique – au moins un gène n’a pas été isolé – qui cause la SP, ce sont plutôt des facteurs génétiques qui influent sur l’hypersensibilité du système immunitaire observée dans la SP, sur le degré d’activité de la maladie, sur la gravité de l’atteinte causée par les attaques inflammatoires ainsi que sur la rapidité et l’ampleur de la réparation des lésions.

Même si chacun sait que ces facteurs génétiques sont difficiles à cerner, l’avancement de la recherche dans ce domaine pourrait fournir quelques points de repère qui permettraient d’élaborer des démarches thérapeutiques qui seraient bénéfiques dans l’avenir.

Changement des règles du jeu

L’idée selon laquelle un processus pathologique – la neurodégénérescence – sous-tend l’évolution de l’incapacité associée à la SP date de moins de dix ans, mais elle suscite déjà un intérêt très vif auprès du milieu de la recherche. La neurodégénérescence est un processus complexe et, à ce stade, les questions sont plus nombreuses que les réponses. Comment se produit la dégénérescence nerveuse? Comment les axones sont sectionnés et peut-on influer sur ce processus? Comment les oligodendrocytes, cellules responsables de la production de la nouvelle myéline, réparent la myéline lésée et pourquoi leur capacité de faire ce travail diminue-t-elle avec le temps? Existe-t-il des moyens de stimuler les mécanismes naturels de réparation en vue de restaurer le fonctionnement nerveux?

Il est important de savoir que la manière traditionnelle de penser à la SP comme étant uniquement une maladie inflammatoire du SNC a permis aux chercheurs d’élaborer les deux principales démarches thérapeutiques : réduire l’inflammation et (ou) prévenir une partie de l’atteinte causée durant les poussées actives inflammatoires.

Les stéroïdes et les immunosuppresseurs agissent principalement en ciblant l’inflammation. Les médicaments immunomodulateurs, comme leur nom l’indique, modulent (ou modifient) la réaction inflammatoire plutôt que de la supprimer. L’acétate de glatiramère (Copaxone^®) oriente la réaction immunitaire de manière à ce que les lymphocytes T activés qui pénètrent dans le SNC soient moins susceptibles de causer des lésions, alors que les interférons bêta (Avonex^®, Betaseron^® et Rebif^®) rendent la barrière hémato-encéphalique moins «poreuse» de manière à ce qu’un nombre moins élevé de ces lymphocytes T activés arrivent à pénétrer dans le SNC. Dans le même ordre d’idées, de nouveaux médicaments contre la SP sont présentement mis au point qui supprimeront de façon sélective l’inflammation ou cibleront un ou plusieurs éléments du processus inflammatoire.

Jusqu’à maintenant, l’atténuation de l’inflammation a été le but principal du traitement. Cependant, la capacité d’un médicament de prévenir ou d’atténuer la neurodégénérescence devient une mesure plus exacte du succès thérapeutique. Voici donc le nouvel objectif du traitement : un médicament peut-il protéger de la détérioration les nerfs du cerveau et de la moelle épinière et prévenir ainsi l’incapacité au cours de la SP.

Références

1. Trapp BD, Bo L, Mork S, Chang A. Pathogenesis of tissue injury in MS lesions. J Neuroimmunol 1999; 98: 49-56.
2. Bjartmar C, Trapp BD. Axonal and neuronal degeneration in multiple sclerosis: mechanisms and functional consequences. Curr Opin Neurol 2001; 14: 271-278.
3. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 1430-1438.