Nouvelles démarches thérapeutiques

L’ensemble des connaissances acquises sur le système immunitaire ont permis de cerner des stratégies thérapeutiques potentielles susceptibles de procurer d’importants bienfaits aux personnes atteintes de SP.

Quelles sont les cibles possibles du traitement de la SP?

Examinons les différents stades de l’évolution de la SP et comment les traitements peuvent en cibler différents aspects en vue d’atténuer la gravité de la maladie.

L’élément déclencheur initial : On ignore ce qui « allume » initialement l’hyperréaction du système immunitaire dans la SP. Une infection virale survenant au cours de l’enfance ou de l’adolescence serait une possibilité. Par exemple, prenons le cas d’une protéine virale qui ressemblerait à l’une des protéines composant la myéline (phénomène appelé mimétisme moléculaire). Ainsi, après que le système immunitaire ait appris à reconnaître la protéine virale, il pourrait alors s’attaquer aux protéines de la myéline qui ressemblent au virus.

Ce ne sont toutefois que des spéculations. Plusieurs candidats viraux ou bactériens (p. ex., le virus de l’herpès, Chlamydia) ont été proposés, par contre, on n’a pas démontré qu’aucun d’entre eux amorce le processus pathologique de la SP. Si jamais on trouve le « déclencheur » initial, les chercheurs pourraient alors découvrir des moyens de le mettre hors jeu avant l’apparition des lésions.

Activation du système immunitaire : Allumer le système immunitaire est un processus complexe. Dans la SP, après que le complexe CPA/CMH ait accaparé un antigène, il active le lymphocyte T en s’y attachant par l’intermédiaire d’un récepteur des lymphocytes T. De plus, avant que l’activation ne se produise, de nombreuses autres molécules sont aussi requises (comme le CD28). Une fois activé, le lymphocyte T commencera à proliférer sous la forme d’un de plusieurs sous-types de lymphocytes T. Par exemple, les lymphocytes Th1 favorisent l’inflammation, tandis que les lymphocytes Th2 ont des effets anti-inflammatoires.

Cette première étape du processus inflammatoire offre de nombreuses possibilités d’enrayer l’inflammation avant qu’elle ne commence :

1. Une des possibilités serait de cibler un élément nécessaire à l’activation ou plus. Par exemple, on pourrait bloquer le récepteur des lymphocytes T et ainsi empêcher l’activation du lymphocyte T.
2. Une autre possibilité consisterait à influer sur le type de prolifération de lymphocytes T. On croit que l’acétate de glatiramère (Copaxone^®), médicament immunomodulateur, oriente l’équilibre Th1/Th2 vers une réaction Th2. Ainsi, après leur activation, les lymphocytes T auront donc tendance à être anti-inflammatoires et à provoquer moins de lésions dans le SNC.
3. Un grand nombre de processus corporels sont en équilibre délicat, et le corps possède ses propres éléments internes pour réagir quand cet équilibre est rompu. Par exemple, l’ingestion d’aliments déclenche la digestion; une fois qu’il n’y a plus d’aliments, le signal de digestion s’éteint. La SP par contre, en plus d’entraîner un problème d’activation anormale du système immunitaire, semble aussi provoquer une activation persistante : à un moment donné, la réaction inflammatoire devrait s’arrêter, mais elle ne le fait pas. Plus nous en saurons sur cette fonction d’autosuppression, plus nous serons en mesure d’élaborer des traitements qui stimuleront le corps à activer sa propre fonction de suppression.
4. On peut aussi supprimer complètement la prolifération des lymphocytes T. C’est ce qui se produit avec les nombreux médicaments immunosuppresseurs. Les lymphocytes T sont activés, mais ils s’autodétruisent quand ils essaient de se diviser. Cependant, on ne peut pas recourir à cette démarche à long terme, car la suppression prolongée de tout le système immunitaire laisse le corps vulnérable aux infections. La possibilité existe, cependant, de supprimer la prolifération des lymphocytes T de façon plus sélective.

Invasion du système nerveux central (SNC) : Une fois que les lymphocytes T ont été activés, ils migrent vers la barrière hémato-encéphalique (BHE), couche de cellules fortement concentrées qui normalement bloquent le passage de la plupart des molécules dans le SNC. On peut considérer la BHE comme le mur d’un château. Les lymphocytes T envahisseurs ont plusieurs stratégies pour traverser le mur. On a ainsi cerné de nombreuses molécules qui permettent aux lymphocytes T de s’attacher à la BHE. L’adhérence des molécules (comme l'intégrine alpha 4) agit comme une échelle – une première étape pour passer par-dessus le mur. Sur le mur même de la BHE, ces molécules d’adhérence se lient avec d’autres molécules d’adhérence (comme la molécule d'adhérence aux cellules vasculaires 1 [VCAM-1]) et créent une connexion qui permet aux lymphocytes T de pénétrer dans le SNC.

Une façon plus directe consiste simplement à abattre le mur, ce qui est la fonction des enzymes appelés MMP (métalloprotéinases de la matrice). Ces enzymes érodent la BHE et créent des « trous » dans le mur qui permettent à un plus grand nombre de lymphocytes T activés de pénétrer à l’intérieur.

Ces deux démarches offrent des possibilités pour un traitement d’interrompre le processus. Les molécules nécessaires à l’adhérence des lymphocytes T à la BHE pourraient être bloquées et/ou les enzymes MMP pourraient être inhibés et devenir ainsi incapables de dégrader la BHE. En fait, c’est l’une des façons dont les interférons bêta (Avonex^®, Betaseron^® et Rebif^®) semblent agir. En effet, on présume que cette classe de médicaments empêche partiellement les lymphocytes T de s’attacher à la BHE en plus d’inhiber les enzymes MMP.

Réactivation des lymphocytes T dans le SNC : Une fois que les lymphocytes T pénètrent dans le SNC, ils entrent en contact avec un nouvel antigène et sont réactivés. Comme avec l’activation initiale des lymphocytes T, il y a de nombreuses façons d’interrompre ce processus. Par exemple, les lymphocytes T qui ont réagi antérieurement avec l’acétate de glatiramère à l’extérieur du SNC libèrent diverses substances chimiques qui suppriment les réactions auto-immunes et inflammatoires locales à l’intérieur du SNC. Cela signifie que l’inflammation dans le SNC est moins destructrice pour la myéline et les neurones.

Neurodégénérescence.

La neurodégénérescence peut survenir en conséquence des effets destructeurs de l’inflammation et se produire aussi de façon passablement indépendante de l’inflammation. Il y a de nombreuses cibles possibles pour un traitement, et de nouveaux objectifs naîtront vraisemblablement à mesure que nous en apprendrons davantage sur ce processus. Disons simplement qu’un traitement peut essayer de :

• prévenir ou atténuer la destruction de la myéline;
• favoriser la réparation de la myéline par les cellules (comme les oligodendrocytes) qui recouvrent de nouveau les axones de myéline;
• stimuler la réparation des axones ou la reprise de la croissance axonale à la suite de la détérioration des axones, p. ex., en augmentant la production des facteurs de croissance nerveuse (neurotrophines, p. ex. le BDNF) ou d’autres constituants du SNC.

Nouvelles démarches

Quand on envisage l’avenir du traitement de la SP, on peut penser à de nouvelles façons d’utiliser des médicaments déjà établis pour traiter la SP, à de nouvelles utilisations de médicaments ne traitant pas la SP et à des médicaments complètement nouveaux qui cibleront certains aspects de l’inflammation et/ou de la neurodégénérescence.

Polythérapie (association médicamenteuse)

Parlant d’uniques pour traiter la SP, ces agents comprennent l’acétate de glatiramère (Copaxone^®) et les interférons bêta (Avonex^®, Betaseron^® et Rebif^®). Idéalement, un médicament devrait procurer à un individu tout le traitement dont il a besoin.

Cependant, ce fait est plutôt rare en médicine. Par exemple, une personne qui souffre de maladie du cœur peut prendre un médicament pour abaisser la tension artérielle, une deuxième médicament pour diminuer le taux de cholestérol et un troisième médicament pour prévenir la coagulation du sang.

La polythérapie – utilisation de deux médicaments ou plus dans le traitement – offre au médecin et à ses patients de nombreux avantages par rapport à la monothérapie. En recourant à une association de médicaments, le médecin peut orienter le traitement vers plus d’un aspect du processus pathologique, utilisant une démarche « tous azimuts » plutôt que de se concentrer sur une cible particulière. Par exemple, un médicament qui atténue l’inflammation ne traite peut-être pas la neurodégénérescence et vice-versa. Par contre, en utilisant deux médicaments, on pourrait permettre au traitement d’atteindre ces deux objectifs.

Diverses associations de médicaments font maintenant l’objet de recherches. De nombreux essais évaluent actuellement les avantages potentiels de l’association de médicaments immunomodulateurs avec des corticostéroïdes, des immunosuppresseurs, des agents immunospécifiques qui ciblent d’une manière précise un aspect de la réaction immunitaire et des anti-oxydants, qui pourraient permettre de prévenir en partie la neurodégénérescence observée dans la SP.

L’association de médicaments peut produire d’importantes synergies, c.-à-d. deux médicaments peuvent interagir pour produire un effet plus grand que l’un ou l’autre des deux médicaments utilisés seuls. On peut aussi utiliser les médicaments en séquence, créant une «combinaison gauche-droite » plus puissante qu’un coup unique.

Nouvelles utilisations pour des médicaments ne traitant pas la SP

Quand un nouveau médicament est approuvé pour utilisation, cela signifie que l’on a démontré qu’il est efficace et généralement sûr pour les patients atteints d’une maladie en particulier. Mais l’histoire ne s’arrête pas toujours là. À mesure que la recherche médicale progresse et que l’on en apprend davantage sur la manière dont une maladie fonctionne, on peut trouver un nouveau rôle pour un ancien médicament au mécanisme d’action connu. D’autres études d’un médicament peuvent aussi révéler des effets qui n’étaient pas apparents antérieurement. Pensez à Aspirin^® : originalement mis au point pour traiter la fièvre, on a découvert par la suite qu’il produit d’importants effets anticoagulants sur le sang qui peuvent assurer la survie chez les personnes à risque d’attaque cardiaque.

Dans le même ordre d’idées, on a appris beaucoup sur le processus pathologique de la SP au cours de la dernière décennie. À mesure que les médecins comprennent mieux la maladie, ils se rendent compte qu’ils ont peut-être déjà dans leur sac noir des médicaments qui pourraient s’avérer bénéfiques.

Nouveaux médicaments contre la SP

Maintenant que nous savons comment les médicaments actuels contre la SP agissent, on peut mettre au point de nouveaux médicaments qui ciblent les mêmes processus et qui seraient plus efficaces ou qui auraient moins d’effets secondaires. Fait encore plus important, toutes les personnes ne répondent pas à un médicament en particulier, mais elles peuvent répondre à un agent légèrement différent même s’il agit d’une façon similaire au premier médicament. Les médecins ont donc la possibilité de traiter un éventail plus large de personnes plus efficacement.

En outre, la quantité de recherches sur la SP a permis de découvrir de nouvelles cibles possibles pour lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement. Ces nouvelles découvertes stimulent les chercheurs à penser à des moyens de mettre au point un traitement entièrement nouveau pour la nouvelle cible.

Finalement, les idées génèrent encore plus d’idées, et on a avancé de nouveaux concepts au cours des dernières années qui pourraient avoir des applications dans la SP. Par exemple, le cerveau produit de grandes quantités de « radicaux libres » de l’oxygène, qui réagissent avec d’autres molécules pour causer des lésions à la myéline et aux axones dans le cerveau. Ce phénomène peut être contré par les anti-oxydants, et plusieurs médicaments nouveaux font maintenant l’objet de recherches.

Que nous réserve l’avenir?

La mise au point de deux classes de médicament – l’acétate de glatiramère et les interférons bêta – il y a dix ans a entraîné une explosion de la recherche sur la SP. De nouvelles associations de médicaments sont évaluées pour vérifier si elles peuvent procurer des bienfaits supplémentaires aux personnes atteintes de SP. En outre, plus de 150 médicaments sont maintenant en cours de développement et soumis à des essais cliniques.

De nos jours, l’espoir est permis pour les personnes atteintes de SP. Les médicaments actuels réduisent la fréquence et la gravité des poussées de SP en plus de retarder l’apparition de l’incapacité. La prochaine génération de traitements pourrait être capable de surpasser ces réalisations.

Cependant, il reste encore de nombreuses questions fondamentales :

• La SP est-elle une maladie auto-immune?
• Existe-t-il un élément déclencheur, comme une infection virale ou bactérienne, qui dérègle la réaction immunitaire?
• Pourquoi l’inflammation persiste-t-elle dans le SNC sans s’éteindre?
• Comment apparaissent la démyélinisation et la neurodégénérescence?
• Les traitements peuvent-ils prévenir ou renverser la neurodégénérescence?
• Peut-on prévenir l’incapacité causée par la neurodégénérescence?

Ces questions sont essentielles à notre compréhension de la SP. Si l’on pouvait répondre à quelques-unes de ces questions, nous serions plus près de transformer la SP en une maladie plus bénigne. Un remède pour la SP n’est peut-être pas à notre portée – du moins dans un avenir prévisible – mais on pourrait mieux maîtriser la SP avec les bons médicaments. Pensez au syndrome d’immunodéficience acquise (sida) ou à certains types de cancer. On ne peut pas les guérir pour le moment, mais on peut les maîtriser à un degré tel que les personnes qui en souffrent vivent plus longtemps, des vies plus productives.

La recherche continue pourrait permettre d’accomplir la même chose dans le cas de la SP. Si on parvient à maîtriser l’inflammation et la neurodégénérescence – deux processus jumeaux sous-jacents à la SP – à l’aide d’un traitement, les personnes atteintes de SP pourraient vivre leur vie sans avoir peur de devenir handicapées. Cela permettrait d’éliminer en grande partie l’incertitude éprouvée par les personnes aux prises quotidiennement avec la maladie.

Importance du traitement précoce ^1,2

La SP est un processus qui commence habituellement au cours de l’enfance ou de l’adolescence et qui se poursuit durant toute la vie d’une personne. Dans la forme rémittente de la SP, les poussées sont subies comme des flambées périodiques de la maladie. Cependant, entre les poussées, il y a encore une « combustion lente » qui couve en arrière-plan, qui est moins apparente parce que ce processus inflammatoire pathologique n’est pas associé à des symptômes. Avec le temps, les mécanismes d’autoréparation du corps n’arrivent plus à composer avec la détérioration causée par l’inflammation du SNC. Il en résulte une accumulation soutenue de l’atteinte neuronale irréversible qui se révèle en bout de ligne sous la forme d’handicaps neurologiques et d’incapacité. C’est pourquoi il est si important d’entreprendre un traitement : pour ralentir l’évolution de la maladie et essayer de prévenir l’incapacité.

Des traitements immunomodulateurs, comme l’acétate de glatiramère (Copaxone^®) ou un interféron bêta (Avonex^®, Betaseron^® et Rebif^®) peuvent parvenir à modifier l’évolution naturelle de la maladie. Il est maintenant bien établi que l’atteinte irréversible survient tôt dans le cours de la SP, par conséquent, les traitements précoces ont été recommandés par de nombreux groupes, notamment la Société canadienne de la SP, la National MS Society aux États-Unis, un groupe de travail international de chercheurs et le Réseau canadien des cliniques de SP. Selon ces experts, on doit envisager le plus tôt possible le traitement par l’acétate de glatiramère ou l’un des interférons bêta dans l’espoir que le traitement précoce freinera le processus pathologique et préviendra l’accumulation dans le SNC des lésions responsables de l’incapacité qui se manifeste plus tard au cours de la vie.

Imaginer la SP sans incapacité

Aussi récemment que dans les années 1980, il n’existait aucun traitement efficace pour maîtriser le processus pathologique de la SP. Depuis les années 1990, nous avons accompli beaucoup de progrès dans la réduction de la fréquence et de la gravité des poussées de SP.

Imaginez maintenant si les poussées de SP étaient des événements rares. Imaginez s’il y avait peu de symptômes incommodants : pas de picotements ou d’engourdissement, peu de fatigue, pas de difficulté à marcher, pas d’incontinence. Imaginez si la SP n’entraînait pas l’incapacité.

Ces objectifs ne sont pas impossibles. On pourrait parvenir à réguler de nouveau l’inflammation et la neurodégénérescence qui provoquent les symptômes de SP et l’incapacité. Grâce aux médicaments immunomodulateurs actuels utilisés seuls ou en association avec d’autres médicaments, et aux nouveaux traitements actuellement mis au point, les médecins pourront personnaliser le traitement afin de répondre aux besoins particuliers de chaque personne. Ces médicaments pourraient permettre aux personnes atteintes de SP de vivre pratiquement sans symptômes, de prévenir la neurodégénérescence avec un agent neuroprotecteur et de restaurer la fonction des axones lésés.

Ces objectifs importants de la recherche sur la SP – maîtriser l’inflammation, éliminer la neurodégénérescence et prévenir l’incapacité – font toujours l’objet de recherches. Nous n’avons pas toutes les réponses et nos quatre objectifs de traitement n’ont pas encore été atteints. Ces réalisations résident dans l’avenir.

Mais l’avenir est toujours plus proche qu’on ne le croit.

Références

1. Freedman MS, Blumhardt LD, Brochet B, et al. International consensus statement on the use of disease-modifying agents in multiple sclerosis. Mult Scler 2002; 8: 19-23.
2. Oger J, Freedman M. Consensus statement of the Canadian MS Clinics Network on: the use of disease modifying agents in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 1999; 26: 274-275.